软脑膜转机瘤（leptomeningeal metastasis）是一种严重的恶性肿瘤，肿瘤细胞侵入核心畛域的蛛网膜下腔及脑脊液中，这一好意思瞻念在肺癌、乳腺癌和玄色素瘤患者中尤为常见。罹患此症的患者濒临严峻的健康挑战，当然生计期频频仅为两个月掌握，且随同剧烈头痛、恶心、吐逆、观念迟滞、分解功能败落等一系列神经系统症状，严重裁减了患者的生活质料。尽管临床上已尝试遴荐放疗、化疗和靶向救济等多种技能，但救济遵守照旧不尽如东说念主意。2020年，迟喻丹初次揭示了软脑膜转机患者脑脊液的微环境特征，并发现肿瘤细胞能通过竞争脑脊液中的微量元素铁离子，与巨噬细胞争夺生计上风。这一发现为理会软脑膜转机的免疫救济开采了新视角。然则，软脑膜转机瘤紧邻核心畛域，激励脑脊液中免疫细胞的多半浸润和细胞因子的上调，但其对核心畛域的具体影响机制仍掩饰在迷雾之中。

大脑核心的畛域组成复杂，涵盖了颅骨、脑膜、头绪丛及血管旁疏忽等关键剖解学因素，而脑脊液则四肢这一畛域区域内至关伏击的物资交换前言，在其间潺潺流动。在平时生理条款下，核心畛域被多种精密的障蔽系统所看护，这些障蔽犹如精密的过滤器，确保外周环境中的物资与细胞大致经过严格筛选后，方得参加脑脊液，从而保管了脑脊液的低细胞浓度与低卵白含量特质。然则，越来越多的科学凭据揭示了在病理条款下核心畛域障蔽踏实性的受损情况，这些障蔽可能调遣为活跃的核心-外周交互界面，加快疾病的恶化程度。此外，脑部四肢原发性及转机性癌症的高风险区域，因肿瘤的滋长、免疫细胞的召募以及血管的极端调动，酿成了一个独到的病感性微生态系统。这一癌性微生态系统对核心畛域障蔽踏实性的影响偏激潜在机制，是现时脑癌参议限制亟待科罚的关键费事，关于真切理会疾病发扬及探索灵验救济政策具有伏击道理。

近日，复旦大学脑科学转机参议院/附庸华山病院的迟喻丹课题组联袂浙江清华长三角参议院的张强强参议员，在海外巨擘期刊Nature Cancer上发表了题为“Dura immunity configures leptomeningeal metastasis immunosuppression for cerebrospinal fluid barrier invasion”的参论说文。该参议真切剖析了软脑膜转机瘤程度中，核心畛域硬脑膜细胞组分和细胞外基质组分的重塑变化，并相等关心了脑膜巨噬细胞何如冲破受损的硬脑膜障蔽，迁徙到脑脊液中的动态流程偏激调控机制。令东说念主立志的是，参议发现通过靶向软脑膜转机关连的脑膜开始巨噬细胞，大致灵验激活脑脊液中的符合性免疫系统，增强其对肿瘤的监视和挫折才智，从而为软脑膜转机瘤的临床救济提供了全新的政策（图1）。

图1 脑膜巨噬细胞冲破畛域障蔽发生迁徙及调控软脑膜转机瘤免疫微环境的机制

参议者利工具有高转机倾向性的肿瘤细胞系构建了小鼠模子，并通过骨髓移植、脑驻留巨噬细胞幸运跟踪本质以及患者脑脊液的单细胞转录组测序数据分析，证据了软脑膜转机瘤发生时脑脊液中存在多半组织驻留型畛域关连巨噬细胞（BAMs）。进一步，遴荐体3D双光子万古程成像时期，参议者不雅察到硬脑膜中的BAMs在软脑膜转机瘤发生时能迁徙至脑脊液中（图1）。同期，二次谐波成像时期揭示了硬脑膜胶原结构的恣意，为BAMs迁徙提供了物理基础。单细胞转录组测序分析知道，荷瘤小鼠硬脑膜中的BAMs调遣为迁徙表型，并高抒发基质金属卵白酶MMP14。为了考据MMP14的作用，参议者使用其扼制剂发现其能显赫裁减脑脊液中巨噬细胞数目，并显赫延伸小鼠生计期。

图2 在体双光子成像万古程不雅察硬脑膜畛域巨噬细胞的迁徙

进一步的参议中，参议者应用脑脊液卵白组学时期，在小鼠的脑脊液中发现了显赫上调的分泌型磷酸卵白1（SPP1）。通过考据，证据SPP1大致增遒劲脑膜中BAMs抒发基质金属卵白酶MMP14的才智，从而促进巨噬细胞从脑膜向脑脊液的迁徙。为了真切探讨脑脊液中BAMs的功能特质，参议者遴荐了转录组测序、细胞互作分析、体外T细胞增殖扼制本质以及T细胞功能检测本质等多种技能。这些参议揭示了软脑膜转机关连的BAMs大致显赫扼制CD8+ T细胞的肿瘤杀伤功能。伏击的是，参议者发现通过遗传学要害或小分子药物靶向SPP1-MMP14信号轴，不错灵验减少荷瘤小鼠脑脊液中的巨噬细胞数目，并显赫升迁脑脊液中CD8+ T细胞的肿瘤杀伤才智，从而延伸荷瘤小鼠的总生计期。这些发现为理会软脑膜转机的机制以及配置针对性的救济政策提供了伏击的科学依据。（开始：复旦大学）