专题：2024年CC讲坛

　　由北京君和鼎新公益基金会、中国科学院大学学友会调治主理，主题为“和而不同，念念想无界”的CC讲坛第63期演讲2024年12月14日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）会堂举行。来自国度纳米科学中心商量员聂广军出席，并以《精确寄递 职责必达 纳米机器东说念主开启药物送递的新战略》为题发扮演讲。

　　以下为演讲实录：

　　我是聂广军，来自于国度纳米科学中心，咱们在作念基础商量的时候，其实亦然在谨守我方内心小时候对科学的向往。我小时候最爱看孙悟空七十二变，越过是它把我方变得越过小的时候，钻到了铁扇公主的肚子内部。我在想如果我能够酿成很小我，望望确凿在东说念主体内发生了什么神奇的经由，是不是不错用小我来调理全球的疾病。

　　有通常想法的不单是是我，好意思国闻名的物理学家理查德•费曼，他有一个越过进攻的演讲《There‘s Plenty of Room at the Bottom》，指的在纳米次第上不错有好多专门念念的事情发生。他提议来，如果改日咱们东说念主类调理疾病，毋庸像目下就吃一派肠溶片，比如说12小时缓释长效，咱们不错让吞到体内纳米机器东说念主手脚咱们外科医师，发现咱们的病灶，然后作念个小手术来把疾病治好，它就从眼泪或者从什么路子从体内出来，这即是其时科学家的一个科学幻想。其时在上世纪50年代，他说：“咱们还终了不了，然则我把这个留给改日的东说念主类，改日的科学家。”

　　全球知说念新药研发是一个越过漫长的经由，况兼濒临好多挑战。目下咱们临床上药物主如果化学药物和生物药，然则目下齐濒临着药物研发中的瓶颈，比如说咱们的化学药概况是从好多的，成百万的化合物里去筛选，然后再优化，当咱们优化的时候会顾了左，顾不了右，顾了药效，顾不了代谢，是以这里边黑白常难的事情。

　　另外全球知说念最近由于寄递技艺的越过，咱们蓝本不可成药的核酸，目下也能成药了，比如咱们在新冠疫情里全球看到的mRNA疫苗，然则这些生物分子自己，是不可够在体内永劫期存在的，也过不了生物樊篱，没法成药。纳米技艺为代表的交叉学科的快速发展，为咱们新药研发注入了新的一个能源。

　　全球知说念纳米是一个次第，但纳米却不单是是一个次第。全球看这张图，从原子到分子，到分子连合体，再到细胞内的卵白核酸等等，一齐进取，这里边有个重要的次第即是1~100纳米，这个鸿沟内即是体内产生了具有明确功能的卵白质，包括一些细胞器等等。是以咱们说在纳米次第上，在物资科学层面，它是从无功能到有功能的一个重要的次第节点。在人命全国内部，它是从无人命到有人命的重要的临界点。往时几十年里边，东说念主类在以纳米技艺为代表的前沿技艺里边得回的快速发展，咱们对微不雅全国的解析和附近武艺有了显赫的增强。

　　这里边全球不错看到好多的这种超永诀的成像，比如说在微纳次第上头不错看到原子、分子；况兼更主要的咱们有了办法去操控这些分子，让它按照咱们东说念主类的遐想拼装身分子连合体，或者是从宏不雅上越来越小，跟咱们目下说的微纳加工技艺，用来撑握芯片的技艺，齐是仰仗于咱们东说念主类对微不雅全国的解析和操控武艺。

　　全球频繁会听到目下咱们有东说念主形机器东说念主、机器狗，可能还有一些机器蜂、机器鸟。咱们临床上用的一个即是口服的微细的机器，不错通过肠说念看咱们胃肠里边发生病变，它再从消化说念排泄出来，这个仍是是在小型机器东说念主方面，取得了进攻的越过。

　　但全球想过莫得，当咱们把制备的精度再普及，作念到微米，纳米次第上头会发生什么事情？咱们前边商量的这些能够口服的，能够作念手术的外科机器东说念主，是不是就不错产生了？是以咱们讲纳米机器东说念主其实是在打破咱们东说念主类制备的极限，是东说念主类制造的另外一个巅峰，可能是被东说念主类能够去制造、修订，能够使用的最小的智能体。

　　咱们团队往时这些年一直围绕着一个想法，如何行使纳米机器东说念主这样一个越过好的宗旨，能够把它确凿在活体里边展现出来优良的性质。咱们尝试了简直通盘的，能找到的纳米材料，终末发现最佳的材料果然是组成咱们东说念主体遗传物资的DNA。

　　全球可能想知说念为什么DNA是咱们最佳的物资？ DNA是由四个碱基A、T、G、C组成的，这四个碱基两两互补配对，就得到了越过可控的一个操控物资结构的技巧。另外DNA即是咱们东说念主体的物资，是以当咱们制备一个DNA纳米机器东说念主完成做事职责，在体内不错被代谢，这样干完活就酿成了养分物资，这黑白常好的事情。

　　咱们就制备了一个越过薄的纳米结构，即是一个纳米次第的结构，长90，宽60的一个片层结构。咱们把在生物体内一个功能越过纷乱凝血酶，锚定在上头，就不错通过这个片状结构，把它卷起来酿成一个管状结构，作念成纳米管，即是咱们说的DNA机器东说念主，在体外制备完之后给到体内。全球可能说为什么咱们要作念凝血酶？全球知说念凝血酶是咱们东说念主类制备的最早的，用在临床上的一个生物药，目下用的时候主如果外科医师在病东说念主出血的时候，把凝血酶撒到出血点上头止血的，然则从来莫得一个东说念主能够把凝血酶，手脚调感性药物打到体内，让它阐发凝血作用，这是咱们向科技贫乏发出的挑战。

　　全球看到在电镜底下，一个小片层，上头四个小白点代表四个酶，卷起来成为一个管状结构，全球在宏不雅上设计的这些理念，齐不错在显微镜下看到。这个是咱们制备的纳米机器东说念主的一个做事道理，它在体内轮回的时候包裹得很好，卵白酶是不会显露的，唯有当它找到了肿瘤特异性的分子标记物才能够洞开，暴显现来内部的凝血酶。在局部就会让肿瘤的微血管产生一个小的血栓，血栓逐步放大之后就把肿瘤血供统统堵住了，这样就确凿的终显然肿瘤养分的统统阻断。全球不错联想，这个情况下肿瘤就会饿死了，况兼咱们作念了多样千般的实验，在好多的动物模子里阐扬它是安全有用的。咱们把构象编削经由叫作念纳米机器东说念主的做事经由，这黑白常形象的一个说法。

　　咱们也模拟了肝脏的血供经由，把机器东说念主打到体内，它就不断在体内轮回，唯有它找到了它需要找的分子对，才能够发生改变构象的经由，暴显现来之后在肿瘤的血管里边产生阻断。对泛泛组织，因为它莫得肿瘤特异性的分子标记，就不阐发作用，这是咱们设计的一个理念，用一个越过形象的说法给全球展示。

　　在商量肿瘤经由中，其实咱们还发现肿瘤自己，是一个越过高凝的景况，好多的肿瘤内部齐有小的微血栓，是以这些微血栓即是种子，咱们把刚才的经由，通过纳米技艺给它放大，克己即是，第一个能够对泛泛组织莫得影响，因为泛泛组织莫得血栓。这个放大经由不错产生一个所谓的原位的自放大效应，它只在血栓部位放大，这样的话咱们就不错更准确的靶向到肿瘤部位。另外临床上还有好多的化疗药物，是以当我把化疗药物和凝血连起来之后，它就会对肿瘤产生更纷乱的作用。全球不错想一下，我用两种方式去打击一个敌东说念主，这两种方式一加成之后，敌东说念主变得越过脆弱，是以这个时候药用少量点，就会起到四两拨千斤的作用。

　　跟着咱们做事进展，咱们也在不断的迭代优化，作念愈加精巧的，愈加powerful的纳米机器东说念主。咱们作念了一个四面体的小结构，它自己有点刚性、弹性，咱们就把凝血酶的一个分子，通过这个分子的触手，把它锚定在里边，外边留了一个长尾巴，这个长尾巴即是引线开关。把小机器东说念主放在体内之后，当长尾巴一朝和肿瘤微环境里边的PD-L1（PD-L1这是目下越过进攻的一个肿瘤免疫的靶点）一联接之后，这个小结构就像个弹弓一样，把里边的酶开释出来了，况兼这个经由黑白常快的，一联接就开释出来，效用是百分之百的；如果冉冉洞开，这里边会有好多的不可控的经由，然则一个快速经由会让效用百分之百的发生。全球看到这里边咱们就把免疫调理和血供调理调治起来了，这是目下临床上一个越过进攻的方针。

　　咱们同期给全球看到一些越过微不雅的结构，这个标尺概况就在几个纳米，全球平时是不可见到这样小巧的东西的，咱们用冷冻电镜的法子不错看到带长尾巴的，有一个卵白酶在里边的，中枢外边是个框，里边是个核。当把这个卵白酶弹出来之后，即是一个空的框架。再次说明咱们在宏不雅上的设计，在微不雅上照实能够考证，咱们合计黑白常酷的一件事情。

　　咱们经过了概况有十几年的竭力，也得回了一些学术界的小小认同，著作发表的同期，得到学术界的好多知名杂志的亮点报说念。他们齐认为咱们发展这种新颖的纳米机器东说念主，这种小的结构，代表着东说念主类关于改日药物设计的一个新的模式。这里边咱们也取得了一些小的成绩，包括咱们在2018年得回了中国科学十猛进展，2020年得回北京市当然科学一等奖等等。

　　客岁我和几位闻名的科学家所有共同组织协商会议，咱们在会上商讨了改日的药物发展的形态，比如说智能纳米药物，即是纳米机器东说念主为代表的智能纳米药物，这和咱们目下讲的贤惠医疗黑白常契合的，咱们不仅要给病东说念主建树电子化的档案，给全球作念医疗数字东说念主，同期咱们药物上头，也要有更好的药物来匹配改日的贤惠医疗。

　　咱们行使的分子搭积木的法子，按照咱们东说念主类科学家的遐想，岂论你需要一个靶向肿瘤的模块，载药的模块，照旧驱动模块，不错按照你我方的守望去设计。越过像咱们小时候搭积木，比如说咱们有好多女士可能要用化妆品，如果咱们能作念成这种智能化的纳米级的化妆品，透皮的效用会越过好，关于这种瘢痕不错有更好的断根作用，诚然是咱们改日的守望。我在想如果是要透皮的话，它一定得长得瘦瘦的，能够通过咱们皮肤的角质层，达到更深的部位。

　　在2021年，好意思国的《科学》杂志向全全国公布了新一期的125个科学实验贫乏，初次在东说念主工智能范畴里边，把可打针的抗病机器东说念主，改日什么时候会成为履行，手脚一个进攻的科知识题提议来。它援用了两个做事，一个是咱们团队的做事，一个是加拿大团队做事。

　　底下给全球换一个方针咱们行使形体内的，当然的人命体如何来作念纳米机器东说念主的。这张图左边是一个大肠杆菌的电镜像片，这个菌跟泛泛菌不一样的是上头有好多小的颗粒，即是咱们用磁性的纳米颗粒象征菌，让它具有磁反馈。咱们给菌放在磁场里边，它会按照磁场的能源去理解。另外当我把磁场的强度普及之后，还融会过磁热转折把细菌裂解，能够匡助咱们调理疾病。咱们前期对它进行修订，让它去负载了一些能够抗肿瘤药物，这样的话这个菌就酿成了抗肿瘤的一个刀兵。

　　右边这张图是几个菌在所有的，其实这些小的纳米机器东说念主，亦然在所有做事的，手脚一个团队所有做事，这样话效用更高。下边有一张图给全球展示的，即是咱们制备的细菌纳米机器东说念主，和我智能的机器黑白常像的，它既有经受信号（sensing signal）同期还不错把收成的信号进行加工、处罚、反馈，终末一个output，是以这个我合计某种真谛上说更像纳米机器东说念主，是细菌纳米机器东说念主。

　　这个菌有啥克己？我把小鼠放在磁场里边，然后给它加磁场之后，小鼠里边这些菌就会按照磁场方针去跑，我就把磁场锚定在小鼠的肿瘤上。全球看到右边这张图即是小鼠的组织里边，亮的荧光部分代表细菌富集的处所，这些菌全部跑到小鼠的肿瘤部位阐发作用。阐发什么作用？一朝普及磁场的功能功率，它就把细菌裂解，开释出来好多的这种细菌的裂解物。这里边咱们东说念主体的免疫细胞发现这块有特别，就跑到这来，匡助细菌的药物所有把肿瘤断根掉，这是一个行使了形体内的功能阐发的作用。

　　咱们有好多的实考阐扬，行使这样一个磁性的菌，不错产生很强的肿瘤调理作用。比如说全球看到的每一条线，即是一个小鼠的这种生计，有一条线升高代表着肿瘤长起来了。每掉下来一个线代表死了一个小鼠，咱们调理之后，小鼠的这种肿瘤的调理效用得到极大的普及。

　　有了前边这个做事，咱们又往前走了一步，咱们发现其实细菌越过神奇，不单是不错带上一个磁性的铠甲，细菌自己也会分泌好多道理的物资。比如说咱们发现的细菌不错分泌好多的囊泡结构，行使性囊泡结构颖悟什么？咱们不错让咱们肠说念的菌，通过分泌小囊泡穿过肠上皮，作用到肠上皮下边的免疫细胞，来激活免疫经由。

　　平时疫苗打的时候打到胳背下边，唯有周围隔壁的淋凑趣被激活，然则咱们体内越过是肠说念里边，还有好多免疫细胞，旧例的这种法子是不可激活的。咱们不错给这个东说念主吃了一个菌，让菌通过口腔到达肠说念之后，在肠说念原位开释出好多的小膜泡，这些膜泡自己很小，就容易穿过咱们肠上皮的樊篱，作用到下边这些免疫细胞会激活免疫细胞，这个是一个以前从来莫得东说念主终显然的功能。

　　咱们用一些荧光象征不错阐扬，如果菌不分泌膜泡，它简直不可能穿越肠上皮，然则有了膜泡之后，它不错产生几十倍的增多，会让膜泡到达咱们肠的上皮里边，通过樊篱。咱们照旧以抗肿瘤的调理为例，咱们看到如果小鼠不去调理或者调理的效用不好，不错看到它们的肺上头有好多的肿瘤挪动灶，每一个小点代表一个黑的挪动灶，这是玄色素瘤。调理之后看到越过干净的，简直大部分90%的肿瘤被扼制住了，是以这说明我只是行使口服细菌的办法，行使细菌原位生成这些小的机器东说念主，就不错抗肿瘤的原位滋长和挪动，这还黑白常道理的一个不雅察。

　　另外咱们也发现这些细菌模块，不单是能够抗肿瘤，当咱们在给小鼠提前打少量细菌分泌膜泡之后，发现它能够修订咱们骨髓的造血干细胞，让它们发目生化，谱系分化，让它倾向于抗肿瘤的经由。这让我发现蓝本咱们作念的做事里边，有很大一部分是因为这些膜泡自己，编削了东说念主体的先天免疫的功能，来阐发了抗肿瘤活性。

　　咱们行使合成生物学的技艺，行使咱们仿生的法子，行使自然的生物体细菌进行修订，岂论是用细菌的裂解物，照旧用细菌分泌的膜泡，来手脚新一代调理疾病的一个新的技巧。咱们对人命的设计，其实是存在无尽尽的可能性的，咱们不错去设计修订，甚而重新合成一个新的人命体。这个方针其实目下咱们仍是驱动了临床商量，和咱们临床的合营者李宁院长和王书航训导，目下在医学院肿瘤病院仍是有二十个病东说念主入组，用咱们发现的这种新的纳米机器东说念主，去调理肿瘤病东说念主的手术后的复发挪动，咱们仍是不雅察到了一些积极的舒畅。

　　另外咱们也不雅察到其实在肿瘤病东说念主里边，大无数病东说念主他们的免疫系统仍是得到了压制，是以目下想编削这些东说念主的免疫系统，来造反肿瘤是需要更多的竭力。是以这里边咱们在不断的在优化迭代，但愿能够让咱们的技艺尽早的用到临床上。

　　我给全球先容主如果咱们团队往时十几年的做事，其实在咱们国内还有好多的优秀科学家作念了雷同的做事。比如说咱们纳米中心的丁宝全老诚，他们行使雷同的结构，DNA的片状结构，发展成为一个抗肿瘤疫苗，去把不同的抗原佐剂整合在所有，去调理肿瘤疾病。还有咱们南京邮电大学的汪联辉校长，他们也制备了一个雷同的结构，去发现体内的血栓，用纳米机器东说念主溶栓，来产生对心血管系统疾病的调理，我合计这里蕴含了丰富的改日不错滚动的后劲。

　　另外咱们国度在纳米药物这方面，往时十多年作念了越过塌实的做事，不单是在咱们说的方针里边，在好多的其他方针，比如说药物的宏量制备，微环境的调控，以及药物的缓释等方面，制备了好多先进的体系。这里边蕴含了好多的交叉学科共同的竭力，我今天讲到的，还莫得讲到的化学、材料、学、生物学、药学等等。诚然咱们要把纳米机器东说念主，酿成确实在临床上能治病的，新的药物阵势还有好多的挑战。除了传统的药物研发挑战以外，还有针对纳米技艺自己的，比如说如安在体内驱动它们到达疾病病灶部位，如何让它们穿过这样多生物樊篱，到达比如说肿瘤细胞里边等等。

　　诚然里边还有一个越过进攻的问题，即是生物安全性的问题。全球知说念咱们治病的同期还要保险治病的安全。咱们纳米中心往时二十多年里边，有两位越过进攻的科学家，赵宇亮院士和陈春英院士，他们两个东说念主在纳米药物安全性，包括纳米卵白冠方面作念了越过多的做事，为咱们后边药物研发滚动奠定了越过好的基础。

　　纳米机器东说念主是一个越过交叉交融的前沿，同期我合计它也代表着咱们东说念主类制造的一个巅峰。其实咱们东说念主类社会的发展，即是一部药物发展的历史。药物的研发保证了咱们东说念主类的健康，况兼改日咱们东说念主类但愿越来越健康，减少疾病的倒霉。我合计纳米机器东说念主技艺手脚一个新式的技艺，会在不久的改日，在好多范畴为东说念主类健康作出孝敬。

　　新浪声明：通盘会议实录均为现场速记整理，未经演讲者审阅，新浪网登载此文出于传递更多信息之运筹帷幄，并不虞味着赞同其不雅点或证据其刻画。

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